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哥本哈根综合症

《哥本哈根综合症》 - 哥本哈根综合症影评During a bank holdup, a teenaged boy and girl (Karl Wagner and Marianne Svendsen) are taken hostage by the robbers. After a very pleasant captivity, during which they play Monopoly with their captors, they escape into the countryside. The two consummate their first love and have a number of delightful adventures but eventually must return to their everyday lives.

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干燥综合征(Sjogren syndrome)是一以外泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫病,最常见症状是口眼干燥,但其临床表现远不限于此,而是一系统性疾病,任何系统、任何器官都可能受到累及,肾受累招至肾小管病甚为多见。干燥综合征在自身免疫性风湿性疾病中发生最多,恶性淋巴增殖是其另一特点。 【命名和分类】 1892年Mikulicz报告一患者双侧腮腺及泪腺肿大,腮腺活检示高度淋巴细胞浸润,后称为 Mickulicz综合征。 1933年Henrick Sjogren首次详细地描述了 19例口眼干燥的患者和组织学检查结果,但当时未受到应有的重视。1953年Morgan认为Mikulicz综合征与约Sjogren综合征的组织病理学改变是一致的。50年代以后由美国开始研究增多,对本病的认识逐渐深化。1980年Talal提出自身免疫外分泌腺病一名词,从概念上表达Sjogren综合征的含意。1995年,Moutsopouios根据临床及免疫病理学研究进展,建议命名本病为自身免疫性上皮炎(autoimmune epithelitis)。随着历史的发展,这些命名将逐渐统一。目前国际上通用的仍是Sjogren syndrome,国内译为干燥综合征。 干燥综合征的重要组成部分含干燥性角结膜炎(keratocotounctivitis sicca)及口干燥症(xerostomia)。英文中过去有sicca syndrome一词,中文也译为干燥综合征。此英文名词含意模糊,可只指限干燥性角结膜炎或只指口干燥症或指两者兼而有之,各人掌握所指不同,造成混乱,不值得推荐使用。 干燥综合征国际上一般习惯分为原发性及继发性两类,前者指单纯干燥综合征,不与任何其他弥漫性结缔组织病并存,后者指与某肯定的弥漫性结缔组织病并存的干燥综合征,例如类风湿关节炎及系统性红斑狼疮皆约有20%~30%患者并有干燥综合征。原发性与继发性干燥综合征在临床症状方面有相似处,但在某些方面又不尽相同,这将在后面论及。 干燥综合征目前存在一个很大问题是没有一个统一的、国际共认的分类标准,因之各家对干燥综合征的含义意见不一,从而诊断的病人也不尽相同。问题的一端如 Fox主张的圣地亚哥(San Diego)标准(表 25-1)强调本病的自身免疫性质,因此要求分类必须具备与自身免疫关连的某些血清学及组织病理学指标,满足此标准者称为Sjogren综合征,只有口干眼干而无自身免疫表现者称为 sicca symptom complex。 Fox主张为研究目的更直统一选择他所指的 Sjogren综合征患者,而他认为把 sicca symptom complex与Sjogren综合征区别开来,有利于医生注意有无引起口、眼干燥的其他原因,也有利于患者注意其主诉如乏力、关节痛、皮疹等是否为其他疾病所致。由此又出现一个命名及译名的问题。现国内将Sjogren syndrome及 sicca syndrome及 Fox所谓之 sicca symptom complex皆一致译为干燥综合征,但读国际文献时不能不注意及之。 问题的另一端,欧洲联盟委员会标准既不要求血清学条件,也不要求组织病理学条件,与FoX标准相距甚远(表25-2)。 另一常用标准为哥本哈根标准(表25-3),产生于1984年第一次国际干燥综合征讨论会。当时讨论决定标准中不纳入病人的主诉,但数年后欧洲联盟委员会国家制订前述标准时,又将病人主诉纳入。前述是三个常提及的分类标准,至于某些国家(如日本、希腊)还有其本国的诊断或分类标准,更增加了混乱。 表 25-1 干燥综合征圣地亚哥(San Diego)诊断标准 一、原发性干燥综合征 (一)眼于症状及客观体征 1.Schirmer试验<8mm滤纸湿/5min,加 2.孟加拉红角结膜染色示有干燥性角结膜炎 (二)口干症状及客观体征 1.腮腺唾液流量减低(用Lashley杯或其他方法),加 2.唇粘膜活检异常(4个小叶平均计算,淋巴细胞浸润灶≥2。 一个灶等于≥50个淋巴细胞的聚集) (三)系统性自身免疫病证据 1.类风湿因子≥1:320 ,或 2.抗核抗体≥1:320,或 3.存在抗SS-A(Ro)或抗SS-B(La)抗体 二、继发性干燥综合征 具备如上述的干燥综合征特征,并有足够的证据诊断并有类风湿关节炎 或系统性红斑狼疮或多发性肌炎或硬皮病或胆汁性肝硬化 三、除外 结节病,已存在的淋巴瘤、获得性免疫缺陷病及其他已知的原因引起角 膜干燥或唾液腺肿大 肯定的干燥综合征要求一项中的(一)、(二)、(三)都具备。很可能是干燥综合征不要求唇粘膜活检,但要求具备腮腺唾液流量减低,其他同肯定的干燥综合征。 表25-2 干燥综合征欧洲联盟标准 一、原发性干燥综合征:具备以下至少4项 (一)眼症状(至少一项存在) 1.每天持续性、不适地眼干,已超过3个月 2.反复地有砂进入眼中摩擦的感觉 3.需用眼泪代用品超过一日3次 (二)口腔症状(至少一项存在) 1.每天感觉口干、至少已3个月 2.反复唾液腺肿大 3.进干食物时需喝液体帮助送下 (三)眼干燥客观证据(至少一项存在) 1.Schirmer试验 2.孟加拉红角膜染色 3.泪腺活检示淋巴细胞浸润灶分≥1 (四)唾液腺被累及的证据(至少一项存在) 1.唾液腺扫描 2.腮腺造影 3.非刺激性唾液流量≤1.5ml/15min (五)实验室异常(至少一项异常) 1.抗SS-A或抗SS-B抗体 2.抗核抗体 3. IgM类风湿因子(抗IgG FC) 表25-3 干燥综合征哥本哈根(Co-penhagen)分类标准 一、干燥性角结膜炎:下述三项中至少两项阳性 (一)Schirmer试验 (二)泪膜干裂时间 (三)孟加拉红角膜染色:用 Van Bijste-rveld半定量计分法 二、口干燥症:下述三项中至少两项阳性 (一)非刺激性唾液流量 (二)腮腺造影异常 (三)唇粘膜活检 按上述标准凡具备干燥性角结膜炎及口干燥症者可读为干燥综合征 任何标准不应笼统地就标准而论标准,应明确其目的性为何,例如FoX主张的圣地亚哥标准似主要为研究目的,为流行病学调查不可能每一被调查人皆行唇粘膜活检。另一方面任何标准都需经过足够的前瞻性验证(多中心,大系列患者包括原发性、继发性干燥综合征患者,无干燥综合征的其他弥漫性结缔组织病患者及正常人)以测定其敏感性、特异性、正确性(validity)及可行性。国内先后也有人提出不同诊断标准,但缺乏严格的验证。国际上缺乏共识的情况估计将会存在一段时间。 【流行病学】 由于缺乏统一标准,原发性干燥综合征的流行情况长时间国际上无资料可参考,情况不明。少许关于患病率数字非人群调查而是由临床资料估计而来。例如 Fox由到其单位诊治的病人回顾性推算认为本病患病率约为1:1250(圣地亚哥标准)。他又从另一角度即以抗SS-B抗体阳性率推算,其在献血人中为1:2500,而原发性干燥综合征抗SS-B抗体阳性率为30%~40%,故而估计患病率为1:1000(0.1%,圣地亚哥标准)。北京协和医院1992年在北京郊区成年人群中,以调查提问同时普遍查血抗核抗体、类风湿因子、抗SS-A、 抗 SS-B抗体的方法普查了 2060人。凡任何一抗体阳性和(或)回答有明显口干者作为可疑患者进行复查,并行如哥本哈根标准要求的口干、眼干客观检查。结果按哥本哈根标准患病率为0.77%,按圣地亚哥标准为0.29%。此很可能是一低估数字。因另有16例,有肯定干燥性角结膜炎及唾液流量减低(<1.5ml/15min)但腮腺造影正常,本应再查唇粘膜活检但均遭拒绝(此16人中6人类风湿因子阳性),故未纳入患病率计算中。此人群调查在国际上尚为首次,可以看出原发性干燥综合征的患病率在我国高于类风湿关节炎,在弥漫性结缔组织病中占首位(国内类风湿关节炎患病率 0.36±%)。 有报告在老年人群干燥综合征可达2%~4.8%,但对此应持慎重态度。国外报道一些老年人虽有口、眼干燥症状,但无如典型原发性干燥综合征的血清免疫学改变。北京协和医院对一些无临床自身免疫病表现的、不同年龄人死后唾液腺进行检查,发现唾液腺小叶萎缩,导管扩张,间质纤维化以及唇粘膜淋巴细胞浸润在老年人,特别是60岁以上人都有增加趋势。这些或属于老年变化而非真正原发性干燥综合征。前述北京郊区调查 2060人中年龄50岁以上者只占5%,故该调查患病率不受老年因素影响。 从流行病学角度看,将Fox所指特殊含义的 Sjogren综合征(有自身免疫表现)及其所指的 sicca symptom complex(无自身免疫表现)进行长期追踪观察,以比较其远期转归,具有重要意义,有助于确定干燥综合征的确切含意。 原发性干燥综合征多见于30~50岁女性,约占全部病例90%,但可发生于任何年龄,包括儿童、青少年人(表25-4)。很多研究提示白种人原发性干燥综合征多与HLA-DR3相关连,而HLA-DR3又多与很多其他自身免疫病相关连,如甲状腺功能亢进症、慢性活动性肝炎、重症肌无力、胰岛素依赖性糖尿病等。男性患者多为HLA-DRw52而非HLA-DR3。还有报告HLA-B8与HLA-DW3于白种人患者。不同种族患者遗传背景不同,希腊人HLA-DR5,以色列人 HLA-DR1(为 DR5亚型),日本人 HLA-DRw53,中国人 DR3,DR52,DR2。 FoX以相同方法测美国、日本、中国人患者自身抗体表达情况及 HLA分型,报告HLA分型三国患者虽不同,但自身抗体表达相同,说明本病的HLA型别与自身抗体产生似无关连(表25-5)。 从转归看,本病外分泌腺的高度淋巴细胞浸润,在大多数病人仍只局限于泪腺和(或)唾液腺,病程慢性、良性、稳定或有所进展。一部分患者累及其他外分泌腺,还有一部分人若干年后,淋巴组织恶性增殖发展成为非霍奇金淋巴瘤。与性别、年龄相匹配的正常人群比较,其发生恶性淋巴增殖的相对危险率是正常人群的44倍,这在弥漫性结缔组织病中,是比较突出的。 表25-4 原发性干燥综合征的年龄分布 北京患者 Pavlides 年龄 (186例)% (希腊患者 47例)% l~10 0.9 0 11~20 2.6 0 21~30 9.5 4.3 31~40 22.4 12.8 41~50 27.6 19.1 51~60 24.1 40.4 61~70 11.2 17.0 71~80 0.9 6.4 表25-5 原发性干燥综合征与 HLA间的关连 民族 HLA关连 白种人 HLA-B8 HLA-DR3(意大利患者 家族病例,腺体外表现) HLA-DW3 希腊 HLA-DR52,HLADR5 以色列 HLA-DRll(DR5亚型) 日本 HLA-DR53 中国 HLA-DR3,DR2,DR53* *美国Fox报道 【发病机制】 原发性干燥综合征的一个突出特点是大多数患者血免疫球蛋白增加,血中有多种自身抗体,其中有的是器官特异性如对唾液腺上皮细胞,有的是非器官特异性如抗核抗体,类风湿因子,抗SS-A、抗SS-B抗体等(表25-6)。这正如系统性红斑狼疮一样,反映患者B细胞的高活跃状态。与系统性红斑狼疮不同的是原发性干燥综合征患者的周围血B淋巴细胞体外培养,不自发地显示免疫球蛋白产生增加。因此,活跃的B细胞可能是局限于受侵的外分泌腺内。唇粘膜活检中的B细胞已证实分泌大量具有类风湿因子活性的免疫球蛋白支持这一设想。 原发性干燥综合征从免疫学角度看,其全过程似由多克隆B细胞活化,以后发展为寡克隆活化,最后转化为单克隆活化,亦即临床之由多种表现最后发展成非T细胞淋巴瘤(恶性淋巴增殖)。值得研究的问题是B细胞的活化是否依赖于T细胞功能的改变。 表25-6原发性干燥综合征的自身抗体 自身抗体 阳性率% 类风湿因子 43~61 抗核抗体(>1:20) 45.5~92 抗双链DNA抗体 0~20 抗SS-A抗体 45~68 抗 SS-B抗体 20~33 抗唾腺管细胞抗体 10~70 抗胰管细胞抗体 6~33 抗胃粘膜细胞抗体 5~15 抗甲状腺细胞抗体 50 抗线粒体抗体 20 高丙球蛋白血症 60.4~95 抗RNP抗体 14 抗Sm抗体 0~2 以单克隆抗体研究患者唇粘膜切片,浸润淋巴细胞大部为T辅助细胞,尤其是T辅助诱导细胞,Ts/Th之比为 1:3。B细胞占浸润细胞20%,巨噬细胞及自然杀伤细胞不足5%。几乎所有浸润细胞皆表达HLA-DR,说明皆已被活化。值得注意的是患者唇粘膜内以及唾液中,γ-干扰素明显增加,而IL-4及IL-5都查不到。免疫组织学研究唾液中淋巴细胞细胞因子表达也相同,局部主要是Th1活性为主,而大量γ-干扰素抑制了Th2活性。 原发性干燥综合征腺体破坏的机制仍不清楚。一种可能是由于目前尚缺乏补体介导的体液杀伤、天然杀伤细胞或CD8+细胞毒T细胞杀伤的有力证据,故CD4+细胞仍可能是主要负责细胞。另一可能免疫组织学检查显示唾液腺上皮细胞产生白介素-1及肿瘤坏死因子α,上皮生长因子(ePidermal growth factor)及其受体,提示上皮细胞不就是如过去认为的只是一被动地遭免疫损伤的无辜旁观者(innocent bystander),而本身也是参与引起炎症的一种细胞。上皮生长因子以原位杂交法与EB病毒表达相关连,提示上皮细胞病毒感染后,可能促使上皮生长因子及原致癌基因(prot。oncogen)增加,进而使自身免疫反应延续。事实上,唾液腺管及小叶上皮细胞不只表达HLA-DR分子,而且对唇粘膜原致癌基因表达的研究,显示c-myc而非c-fos或c-jun并非由淋巴细胞表达,而是选择性地由腺体上皮细胞表达。除此以外,这些上皮细胞还表达细胞间吸附分子一1(ICAM-1)。人上皮细胞系培养,在促炎性细胞因子影响下,亦产生ICAM-1。这些都提示上皮细胞的一系列改变不能只以其周围炎症解释(如周围γ-干扰素增加,上皮细胞只是"旁观者"受到影响),而其本身似为原发性干燥综合征特殊影响及的一组细胞。这是Moutspoulos倡议用自身免疫性上皮炎的依据之一。除淋巴细胞及上皮细胞外,还应提及B细胞的活化及可能自动性的增殖。有报告自原发性干燥综合征周围血淋巴细胞中可培育出表达EB病毒核抗原的B细胞系;患者B细胞体外培育三天后可产生多种细胞因子如白介素-1,2,3,6等,说明B细胞在自分泌情况下可能不全由于T淋巴细胞调节异常,本身也可维持高度活跃,从而产生大量抗体及免疫球蛋白。1993年意大利报告一例原发性干燥综合征发生Castleman病(一种 B细胞淋巴瘤),而这种淋巴瘤据报告乃由于 B细胞 IL-6自分泌刺缴的结果。 总的看来,原发性干燥综合征的发病机制是复杂多样的,也可能像类风湿关节炎和系统性红斑狼疮一样,存在不同亚型,而其发病机制或不尽相同,或侧重的环节不同。 【病理】 本清在各器官的共同病理是淋巴细胞和浆细胞的浸润(潜在进行性),从而影响各受侵器官的功能。除泪腺、唾液腺最多受侵外,其他外分泌腺也都可受累。研究最多的唾液腺显示早期淋巴细胞浸润散在小叶内腺管周围,以后浸润细胞浓集,偶见生发中心形成,同时腺体萎缩(一般与淋巴细胞浸润程度成正比)。腺管壁细胞增殖并有转化的(metaplastic)改变。此弥漫性病变被称为良性淋巴上皮病变(benign lymphoepithelial 1esion)。有时淋巴细胞浸润呈局灶性分布,淋巴细胞 3 50个聚集在一起称为一个灶。还有些患者腺体上皮非为淋巴细胞,而为脂肪组织所取代。总地看,虽有的腺小叶遭破坏,但整个腺小叶结构仍保存。相似的病变也见于唇粘膜活检(次唾液腺)及其他外分泌腺中。 原发性干燥综合征侵犯一些脏器如肾、肺、肝等,称为腺外表现(extraglandular)。在这些脏器的主要病理改变,按Moutspoulos意见亦为影响上皮,故而提出自身免疫性上皮炎的命名。肾脏中淋巴细胞浸润与外分泌腺相似,主要围绕肾小管上皮,进而延伸、侵占肾间质,引起肾小管病(有或无肾小管酸中毒)。肺经支气管活检系列病理研究示毛细支气管淋巴细胞浸润。少许病人肺实质也有相似病变(滤泡性毛细支气管炎--支气管系淋巴组织增生),但所有标本皆无纤维性肺泡炎。由此可以推论,本病侵犯肺开始是位于大气道 粘膜下外分泌腺周围的淋巴细胞浸润,外分泌腺遭破坏后引起气管干燥或干燥性支气管炎,继之在下气道发展为滤泡性毛细支气管炎。只在晚期少许患者淋巴细胞扩散波及肺泡结构,但不导致间质性纤维性肺泡炎。本病可累及肝,5%患者肝酶增高,7%~20%抗线粒体抗体阳性,肝活俭主要病理改变为"自身免疫性胆管炎",指肝架构正常,慢性肉芽肿性胆管炎涉及小及中等胆管及门脉区周围炎症而无虫依样坏死,与Ⅰ期原发性胆汁性肝硬变病变相似。由上述,原发性干燥综合征之腺外表现,主要如唾液腺一样,也是针对上皮:肾小管上皮,支气管上皮及胆管上皮。至于这些上皮带有什么自身的或获得的抗原,目前尚不清楚。 有些病人无论唾液腺或淋巴结或内脏器官,淋巴细胞浸润极为丰富。细胞呈多形态性包括小的及大的淋巴细胞,浆细胞及大网织细胞,有的像原始细胞,聚集在一起有似肿瘤,但又不符合恶性的诊断标准,乃称之为"假性淋巴瘤"。这是一个界限含糊不清的名词,但从临床角度有利于医生及时处理,以防止发生真性淋巴瘤。假性淋巴瘤可以认为是界于良性及恶性的一个中间阶段。真性淋巴瘤发生于原发性干燥综合征高于正常人44倍,皆系B细胞系的恶性增殖;细胞浆内表达有 IgMk,一般分两类:一类由高度未分化的B细胞形成,另一类则是分化良好的免疫细胞瘤。国内报告较多的是血管淋巴母细胞性淋巴结病。真性淋巴瘤可由所谓的假性淋巴瘤演变而成,但也可在原发性干燥综合征存在若干年后突然发生。 原发性干燥综合征的很多临床表现与血管炎有关。血管炎可根据浸润细胞分为单核细胞或中性细胞两种组织病理型别。中性细胞型多与高丙球蛋白血症、高效价类风湿因子及抗SS-A抗体、低血补体相关连。另一种分类认为侵犯小血管者属过敏性或白细胞碎裂型,而侵及中等血管者则为急性坏死性血管炎与结节性多动脉炎相似,但与结节性多动脉炎不同点是很少发生动脉瘤。Alexander研究有神经系统表现患者的脑活检或死后脑组织,认为小出血及小梗死皆血管炎后结果,但血管改变似有不同情况,可能是一进行性过程的不同阶段。脑中最广泛多见的是血管上皮细胞损伤,而血管周围单核细胞炎性浸润则很少,因之他称之为脑血管病(cerebral vasculopathy),而不称其为脑血管炎。炎性脑血管炎确也存在,无论在脑膜或脑实质皆为单核细胞而非中性细胞浸润。有些患者还确有较大血管坏死性血管炎,如一例发生于前椎动脉引起蜘蛛膜下腔出血而死亡。另一例由于单核细胞性血管炎发生于一向胸神经后神经根供血的一中等血管而发生脊神经根炎。 肾除前已述及的间质性改变外,北京协和医院观察到24例肾活检标本中,除10例示肾间质性肾炎外,间质性肾炎合并局灶节段增殖性肾小球肾炎4例、合并硬化性肾小球肾炎4例,另弥漫性系膜增殖性肾炎和膜增殖性肾炎各一例及膜型肾炎4例,说明原发性干燥综合征侵犯肾小球也不少见。 【临床表现】 原发性干燥综合征多起病缓慢,开始症状不明显或很不特异,直至数年后方就医。国内很多患者也不是由于口干和(或)眼干(或无此症状,或有此症状未加注意,或不知此症状与其主诉其他症状有关)而看医生,而常是由于其他主诉如关节痛、皮疹、发热等才就医。发热多数为低热,但少数病例表现为高热,甚至达39度以上。 (一)口干 北京患者的分析,38%原发性干燥综合征有此主诉,严重者需经常随身携带水瓶,或进硬食时需喝液体帮助咽下。重要反映唾液流量减少的体征是严重的龋齿、齿脱落和牙根炎,这些是唾液减少后冲刷防御功能减弱,有利于牙周细菌繁殖、腐蚀物增加的结果。舌干红裂也多见。 (二)眼干 北京患者64%诉有此症状,多描述为眼摩擦感,似有砂尘进入。严重者称"欲哭无泪"。由于眼干,患者常操眼,久之招致角膜或球结膜磨损。有的患者泪腺肿大或结膜血管充盈或角膜周边充血。 (三)皮肤 约 1/4患者有不同皮疹,最多见者为结节红斑。所谓之高球蛋白血性紫癫(hyperglobulinemic purpura)实际上相当大部分即为原发性干燥综合征引起之紫癜及其他出血疹。30%左右有雷诺征,多于其他症状出现前已存在数年。与硬皮病之雷诺现象不同,原发性干燥综合征很少出现指端破溃或出现皮肤毛细血管扩张。皮肤干燥引起搔痒抓痕亦属多见。 (四)关节炎 78%患者诉关节痛,少数出现明确关节炎体征(肿胀、积液)。尽管关节症状存在时间长,但X线关节照片大多正常,更少关节畸形。Maini报告一例患者发生骨侵蚀属少见病例。 (五)胃肠道 原发性干燥综合征侵犯胃肠道很多见,但患者不一定皆表现有明显胃肠道症状。除因口干,咽、食管干燥致吞咽困难外,萎缩性胃炎高达70.5%(纤维胃镜检查结果,而胃肠科胃镜日常检查总的结果只 7.6%(384/5082)检出萎缩性胃炎)。低胃酸和无胃酸分泌者分别为36.4%和13.6%。35%患者血清抗壁细胞抗体阳性。44例空肠粘膜活检,18例虽普通显微镜只示两侧绒毛萎缩,但扫描电镜下绒毛均较肿胀而粗短,数量较对照组明显减少。20.5%患者有小肠吸收功能低下(D-木糖吸收试验)。15%有胰腺外分泌功能异常(口服BT-PABA法、促胰液素刺激试验、鸡蛋刺激胰多肽分泌试验、大便脂肪量定量排出测定)。急性胰腺炎虽不多见,但亚临床型胰受累由1/4患者血淀粉酶升高看来并不少见。由于前述肠及胰腺原因,少数病例发生吸收不良综合征(脂肪泻、假性肠麻痹、恶液质)招致死亡。 (六)肝 病理节中已述及肝的病变,总的看虽然有的肝病变似慢性活动性肝炎,但主要的是肝内胆管的慢性炎症,几乎所有的肝活检皆示门脉区有不同程度的淋巴细胞浸润。即或病理示慢性活动型肝炎,但临床表现也不似病毒性或其他原因引起的慢性活动型肝炎重,肝功能异常(血转氨酶升高)者只占20%。黄疸较少见;但反之有的病例长期高度黄疸(胆红素高达342umol/L,以直接胆红素为主),且抗线粒体抗体阳性、血碱性磷酸酶增高、转肽酶亦升高,提示硬化性胆管炎(sclerosing cholangitis)的可能性。超声波检查和(或)逆行胆管造影可见胆管狭窄、扩张等异常。值得注意的是原发性胆汁性肝硬变中,约一半人有口干和(或)眼于症状(10%严重干燥),干燥综合征的并存率是很高的。 (七)肾 明显肾疾患见于 10%原发性干燥综合征患者,但最常见的肾尿酸化功能减退则见于约35%的患者。严重者出现低钾性肾小管酸中毒、周期性麻痹、肾石。亚临床型肾小管病多无症状,以氯化铵负荷试验及多次查尿pH始能测出。以上为远端肾小管病,但近端肾小管酸中毒及范科尼(Fanconi)综合征也有报道。除肾小管酸中毒外还可发生肾性糖尿病、尿崩症、肾病、肾小球肾炎等,有的患者最后死于肾功能衰竭。据国内病例分析,总括各种肾脏疾病在内,发生于原发性干燥综合征者可高达40%。 (八)肺 自气管至胸膜原发性干燥综合征皆可侵及。患者可毫无症状或只有由于气管系干燥引起的刺激性咳嗽,或由于肺间质性病而发生呼吸困难。无论患者有无呼吸道症状,超过72%人皆示有呼吸功能改变,表现为小气道阻塞,与肺泡-动脉氧差减低相关连,而不与一氧化碳弥散量改变相关连。X线胸片视病史长短而异,约一半人示有间质改变。胸相异常者行高分辨计算机扫描(high resolution CT)可见段级支气管壁或分布于间质内的毛细支气管周围变厚。这和病理节中所述肺活检结果相一致。肺活检材料纤维性肺泡炎很少见。 (九)神经系统 周围知觉或运动神经受累最为多见,多是神经血管炎的结果。脑神经受累都是一支,如三叉神经或视神经。近些年来中枢神经受累报告增多,诸如偏瘫、抽搐、运动障碍、横贯性脊髓炎等。还有人报告可发生广泛脑病,精神分裂症,无菌性脑膜炎等。国内有确诊的原发性干燥综合征患者因精神症状而住人精神病院。神经系统损伤看来可以是局灶的,也可以是弥漫性的,后者较前者少见而已。如病理节中所述,神经系统受损的病理基础,可能是不同大小血管不同程度的病理损伤(由Allexander描述的脑血管病至明确的坏死性血管炎),这也可解释神经系统受损的多样性。 (十)血管炎 临床明显血管炎见于约5%原发性干燥综合征患者,可影响及小及中血管。最多见为紫癜,皮肤